核苷类药物的耐药性研究进展

对大多数慢性乙型肝炎患者而言，抗病毒治疗是改善患者预后、提高生活质量的主要措施，而核苷类药物的问世成为慢乙肝抗病毒治疗的一个重要里程碑。慢性乙型肝炎患者采用核苷类药物治疗能有效抑制HBV复制，使肝功能恢复、肝组织学改善，防止或延缓慢性乙型肝炎进展为肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌。但核苷类药物存在易出现耐药变异，引起病毒反弹的缺点，少数病例出现肝功能失代偿。因此，慢性乙型肝炎的耐药问题成为医者和患者共同十分关注的问题。

1.HBV耐药定义与类型

HBV对某种药物的耐药性，一般是指这种药物对病毒的抑制作用减弱或无作用，其基础是HBV基因发生变异。HBV耐药分为3种类型。①基因耐药：指HBV基因组某些位点发生变异而导致耐药。②表型耐药：指用体外细胞培养方法，直接测定某种药物对HBV的抑制作用，通常以抑制病毒复制率(IC50)>50％ 所需的药物浓度来评估其敏感性。③临床耐药：指临床出现病毒复制不能被抑制，或HBV复制一度被抑制后又出现HBV DNA水平重新升高，可伴有或无AIJT升高，即临床上抗病毒治疗应答的反弹类型。

2.HBV耐药的产生

HBV是一种DNA病毒，它通过逆转录前基因组RNA来不断复制。逆转录酶与DNA聚合酶不同，它缺乏校正功能。所以，HBV复制过程的出错率要高于其他DNA病毒。高出错率加上高复制量，意味着每时每刻任何变异株的产生都是可能的。HBV的一些位点突变会降低病毒的复制能力，而有些位点突变(或加上代偿性突变)并不降低病毒复制率，从而显示出耐药性。

HBV准种的进化依赖选择压力、变异导致的复制适应性以及是否有未被感染的肝细胞为具有更强适应性的耐药变异株提供复制空间。在没有药物压力的情况下，耐药变异株的复制能力常低于野毒株，因此治疗开始时，肝细胞大部分被野毒株所感染，只有一小部分细胞内存在着耐药变异株。

3.HBV耐药的临床检测

1）HBV DNA的载量检测。目前国内外有许多商售的HBV DNA检测试剂，其检测的灵敏度及范围相差很大，其中罗氏公司的Cobas Taq Man最低检测水平达50拷贝／ml，其灵敏性和特异性均较好。

2）基因检测。基因检测有赖于DNA测序或者杂交。目前使用的方法主要包括直接测序、聚合酶链式反应一性片段长度多态性(PCR-RFLP)、序列特异性PCR、线性探针杂交技术及基因芯片。

4.HBV耐药的临床处理

1）对核苷类药物初治患者，如果经济条件允许，应考虑首选恩替卡韦或替比夫定进行抗病毒治疗。

2）进行规范的长期治疗，目前各种核苷类药物的治疗终点均可参照慢性乙型肝炎防治指南 中对拉米夫定治疗的建议方案执行。

3）定期检测HBV病毒载量，出现HBV DNA反跳>l1ogl0，或由阴性转为阳性时，应考虑发生病毒耐药的可能。

4）有条件时应针对性地进行耐药基因变异检查。

5）对已经发生核苷类药物耐药的患者，应及时换用或加用与已用药物无明显交叉耐药的其他抗病毒 药物。

6）可通过监测短期治疗后病毒载量降低的情况预测疗效，及时判断患者是否适合继续用该药物进行抗病毒治疗。

7）通过联合用药减少耐药发生，例如拉米夫定和阿德福韦酯联合使用可降低拉米夫定的耐药率。

（注：本文摘自《浙江临床医学》“核苷类药物抗乙型肝炎病毒耐药的研究进展策”一文）